糖尿病遗传问题，相当严峻！
来源： 最后更新：22-02-24 08:00:00
导读：但是，这一回，有一群搞内分泌疾病研究的拼了！为了证明这种不健康生活方式有多威，甚至连人工生殖技术（体
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但是，这一回，有一群搞内分泌疾病研究的拼了！为了证明这种不健康生活方式有多威，甚至连人工生殖技术（体外受精、代孕）都用上了！这次的研究发表在《Nature》上，5月3日的《JAMA》进行了针对此结果的报道。
发布在《Nature》上的原文
《JAMA》的报道真的换个妈来生都救不了事情是这样……其实关于饮食和生活方式导致的肥胖和内分泌疾病遗传，业界以前一直都有各种研究，但是这些研究往往都没剔除一些干扰因素，比如说什么母体肥胖啊，孕妇饮食习惯造成的宫内内分泌情况改变啊，父母的菌群啊，还有子代受父母饮食习惯的影响啊什么的。于是，今天我们要介绍的这群德国人(chu nv zuo）研究者对上述情况感到非常的焦虑，他们决定搞一个抛掉上面一切干扰因素的研究。这可就厉害了。首先，他们把特别挑选做内分泌疾病研究的第一代的父本和母本小鼠（isogenic C57BL/6NTac）分成：高脂肪饮食组、低脂肪饮食组、普通饮食组。就这样每组喂上6周。为了避开上述那一堆干扰因素，在小鼠们受到饮食习惯足够的影响之后，研究者取了它们的生殖细胞：精子和卵子，进行了体外受精，然后，全。部。使。用。了。一。批。健。康。母。鼠。代。孕。也就是说，这样做，什么父母的内环境菌群，什么孕妇肥胖，什么孕妇饮食造成的内分泌改变，都不存在了。在这样的情况下，他们得出了非常严峻（interesting）的结果。我们直接来看图。先是关于肥胖
首先，只要亲生父母一方，有高脂肪饮食的胖子，后代肯定比双方正常或者低脂肪饮食的后代胖。反正，只要沾上，后代就跑不掉。然后，生男生女孩胖得不一样。这个不一样有二：其一，女性后代体重和体脂含量受亲代影响更大，其二，亲代的结合情况在男女后代的肥胖程度影响上会不同。第一很好理解，就是字面上那样，高脂肪饮食的父母（任意一方），生下的后代中，女性更容易肥胖，肥胖程度更高。第二的意思是，这些德国人（chu nv zuo）研究者对亲代的结合进行了一系列排列组合，如图中所示，有LFDXLFD（低脂肪X低脂肪），NCXNC（普通X普通），HFDXHFD（高脂肪X高脂肪），HFDXNC（高脂肪X普通），NCXHFD（普通X高脂肪）。结果统计下来发现，父母双方都是高脂肪饮食，父亲一方高脂肪饮食，母亲一方高脂肪饮食，对女性后代来说，造成的肥胖结果是不一样的，但是对男性后代来说差异没有女性这么大。对女性后代来说，最惨的，如上图a所示，是父母双方都高脂肪饮食（红色线），这条线远远高于两条黑线，比正常饮食的父母生出来的女性后代起码多长20%的体重（实际上这个约20%的差距是从一生下来就开始的，之后如图，还会不断拉大），多23.8%的体脂！但是，如果只有父亲是高脂肪饮食者，比普通饮食者的女性后代增长的体重大致是8%，增长的体脂则大致为9.8%，而如果只有母亲是高脂肪饮食者，则其体重增长大致为14%，体脂为11.4%。从上图中蓝色线（仅父方为高脂肪饮食者）和紫色线（仅母方为高脂肪饮食者）也能看出不同，与红色线（父母双方都是高脂肪饮食者）更是有明显差异。图b为后代为男性的统计图。有趣的是，图中紫色线（母方为高脂肪饮食者）一直居于最上方，也就是说，对男性后代来说，母亲饮食不健康造成的肥胖程度是最大的（体重比普通饮食和低脂饮食者增高7%-9%以上）。但是，研究者统计认为，双方都为高脂肪饮食或者父母其中一方高脂肪饮食产生的男性后代，其肥胖程度受亲代结合情况的影响并没有很大。看下面这张图：
注意色块中间的中心点（色块代表的是该群体的体重分布情况），红蓝紫的中心点差距不是特别大。我们可以对比一下女性后代的这张图：
与上面那张男性后代的体重分布图比，这张图的红蓝紫色块的中心点有相当明显的差距，也就是说，女性后代更受父母双方结合情况的影响。总结一下，关于这部分，就是说，只要父母有一方以上高脂肪饮食，子代很可能会体重超标甚至肥胖，这是纯遗传的事儿，和子代吃什么没关系，在这个研究里，所有的子代小鼠都健康饮食，也和孕妇胖不胖没关系，找健康母亲代孕都没辙，坏习惯的威力直接写入遗传。而对妹子们来说，更惨，因为贴膘情况会比男性后代更严重，并且很受父母双方情况影响，双方高脂肪，女性后代超重最厉害，脂肪含量最高。再是关于糖尿病可能还有人冥王不灵不到黄河心不死，觉得胖就胖肥就肥，问题不大。但是，拉上去看看，这群德国人(chu nv zuo）可是搞内分泌疾病研究的，怎么可能止步于体重和肥胖。接下来他们就奔现在中国大爆炸的疾病糖尿病去了。没错，就是让中国医疗系统和患者头疼不已的2型糖尿病。首先，他们很直接的搞了一个腹腔注射葡萄糖耐受实验(ipGTT)，结果如下：
（女性子代ipGTT测试结果）
（男性子代ipGTT测试结果）上图为女性子代的结果，下图为男性。不论男女，父母双方只要有一方以上高脂肪饮食，都会导致子代的高血糖表现，并且，在血糖方面，男性子代受父母饮食习惯的影响更加明显，见下图的差距，两小时后红线和紫线血糖恢复情况比上图更加不理想一些。同时，从上图中也能观察到，仅有父方高脂肪饮食，对子代高血糖的影响并不如双方高脂肪饮食和母方高脂肪饮食来得明显。并且，对女性子代来说，最让其血糖升高的情况是父母双方都是高脂肪饮食者。对男性子代来说，双方都是高脂肪饮食者和只有母方高脂肪饮食者，其血糖升高程度差距不大。那么，是不是说这些高脂肪饮食者的子代本身就胰岛素分泌较少？恰恰相反，下图是他们的胰岛素分泌情况——女性子代胰岛素分泌情况
男性子代胰岛素分泌情况不难看出，测得的血糖高的，反而胰岛素分泌得更多，女性红线（父母双方都是高脂肪饮食者）的胰岛素分泌量更是快速上升，远远甩开其它情况一大截，然而，血糖反而却最是降不下来。这只说明一个问题：这些高脂肪饮食者的后代的胰岛素抗性比正常饮食者的后代高得多。说白了，血糖本来就高了，还胰岛素耐受，自身胰岛素吭哧吭哧拼命分泌，分泌得比别人更多，还没有什么卵用。这样下去，不得内分泌疾病才怪。最可怕的是，这并不是由于这些子代自己不自制不健康饮食，而是遗传带来的。都说“坑爹”，这可是结结实实的“坑娃”，哪怕娃还没出生就换个子宫环境，生下来和父母彻底隔绝，好好健康生活，依然可能逃不掉被坑的命运。至于那些加上宫内环境影响、孕期体重影响、父母饮食习惯影响后的结果，更加惨不忍睹……怎么才能不让娃掉坑？有人可能会说，怎么判断我是不是高脂肪饮食，我觉得我可能没有高脂肪饮食啊。JAMA对此倒是给了一个指标，它认为，如果已经因为饮食生活习惯（其实就是避开其他疾病的影响）肥胖或者糖尿病了，那么，基本上就符合这个倒霉的表观遗传链的亲代要求了。需要注意的是，由于生活饮食方式造成糖尿病的患者，其表现上并不一定肥胖。如今中国肥胖人口数量达到全球第一，超重成年国民超过三分之一，糖尿病患者1.1亿，中国国家医疗财政支出和公共医疗系统简直被这些重量级问题压得死死的，在许多地方入不敷出、捉襟见肘。在目前还在探索遏制糖尿病和肥胖人口增加，妥善治疗已有患者的关口，国家促进生育的政策，二胎的开放，是不是也需要注意这样的遗传问题呢？这篇文章的研究者在结论部分也认为，这种遗传机制很可能就是最近这些年全世界肥胖和糖尿病大爆炸的根源。同时，他们认为，由于这次实验并没有接着观察第三代第四代的情况，现在还不能下定论，这种坏的生活习惯造成的遗传影响可以持续几代，但是从已有的其他研究结果来看，情况不容乐观。参考文献Nature Genetics48,497–499(2016)doi:10.1038/ng.3527JAMA.2016;315(17):1825.doi:10.1001Nature529,212–215(14 January 2016)doi:10.1038/nature16504/jama.2016.4948
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《JAMA》的报道真的换个妈来生都救不了事情是这样……其实关于饮食和生活方式导致的肥胖和内分泌疾病遗传，业界以前一直都有各种研究，但是这些研究往往都没剔除一些干扰因素，比如说什么母体肥胖啊，孕妇饮食习惯造成的宫内内分泌情况改变啊，父母的菌群啊，还有子代受父母饮食习惯的影响啊什么的。于是，今天我们要介绍的这群德国人(chu nv zuo）研究者对上述情况感到非常的焦虑，他们决定搞一个抛掉上面一切干扰因素的研究。这可就厉害了。首先，他们把特别挑选做内分泌疾病研究的第一代的父本和母本小鼠（isogenic C57BL/6NTac）分成：高脂肪饮食组、低脂肪饮食组、普通饮食组。就这样每组喂上6周。为了避开上述那一堆干扰因素，在小鼠们受到饮食习惯足够的影响之后，研究者取了它们的生殖细胞：精子和卵子，进行了体外受精，然后，全。部。使。用。了。一。批。健。康。母。鼠。代。孕。也就是说，这样做，什么父母的内环境菌群，什么孕妇肥胖，什么孕妇饮食造成的内分泌改变，都不存在了。在这样的情况下，他们得出了非常严峻（interesting）的结果。我们直接来看图。先是关于肥胖
首先，只要亲生父母一方，有高脂肪饮食的胖子，后代肯定比双方正常或者低脂肪饮食的后代胖。反正，只要沾上，后代就跑不掉。然后，生男生女孩胖得不一样。这个不一样有二：其一，女性后代体重和体脂含量受亲代影响更大，其二，亲代的结合情况在男女后代的肥胖程度影响上会不同。第一很好理解，就是字面上那样，高脂肪饮食的父母（任意一方），生下的后代中，女性更容易肥胖，肥胖程度更高。第二的意思是，这些德国人（chu nv zuo）研究者对亲代的结合进行了一系列排列组合，如图中所示，有LFDXLFD（低脂肪X低脂肪），NCXNC（普通X普通），HFDXHFD（高脂肪X高脂肪），HFDXNC（高脂肪X普通），NCXHFD（普通X高脂肪）。结果统计下来发现，父母双方都是高脂肪饮食，父亲一方高脂肪饮食，母亲一方高脂肪饮食，对女性后代来说，造成的肥胖结果是不一样的，但是对男性后代来说差异没有女性这么大。对女性后代来说，最惨的，如上图a所示，是父母双方都高脂肪饮食（红色线），这条线远远高于两条黑线，比正常饮食的父母生出来的女性后代起码多长20%的体重（实际上这个约20%的差距是从一生下来就开始的，之后如图，还会不断拉大），多23.8%的体脂！但是，如果只有父亲是高脂肪饮食者，比普通饮食者的女性后代增长的体重大致是8%，增长的体脂则大致为9.8%，而如果只有母亲是高脂肪饮食者，则其体重增长大致为14%，体脂为11.4%。从上图中蓝色线（仅父方为高脂肪饮食者）和紫色线（仅母方为高脂肪饮食者）也能看出不同，与红色线（父母双方都是高脂肪饮食者）更是有明显差异。图b为后代为男性的统计图。有趣的是，图中紫色线（母方为高脂肪饮食者）一直居于最上方，也就是说，对男性后代来说，母亲饮食不健康造成的肥胖程度是最大的（体重比普通饮食和低脂饮食者增高7%-9%以上）。但是，研究者统计认为，双方都为高脂肪饮食或者父母其中一方高脂肪饮食产生的男性后代，其肥胖程度受亲代结合情况的影响并没有很大。看下面这张图：
注意色块中间的中心点（色块代表的是该群体的体重分布情况），红蓝紫的中心点差距不是特别大。我们可以对比一下女性后代的这张图：
与上面那张男性后代的体重分布图比，这张图的红蓝紫色块的中心点有相当明显的差距，也就是说，女性后代更受父母双方结合情况的影响。总结一下，关于这部分，就是说，只要父母有一方以上高脂肪饮食，子代很可能会体重超标甚至肥胖，这是纯遗传的事儿，和子代吃什么没关系，在这个研究里，所有的子代小鼠都健康饮食，也和孕妇胖不胖没关系，找健康母亲代孕都没辙，坏习惯的威力直接写入遗传。而对妹子们来说，更惨，因为贴膘情况会比男性后代更严重，并且很受父母双方情况影响，双方高脂肪，女性后代超重最厉害，脂肪含量最高。再是关于糖尿病可能还有人冥王不灵不到黄河心不死，觉得胖就胖肥就肥，问题不大。但是，拉上去看看，这群德国人(chu nv zuo）可是搞内分泌疾病研究的，怎么可能止步于体重和肥胖。接下来他们就奔现在中国大爆炸的疾病糖尿病去了。没错，就是让中国医疗系统和患者头疼不已的2型糖尿病。首先，他们很直接的搞了一个腹腔注射葡萄糖耐受实验(ipGTT)，结果如下：
（女性子代ipGTT测试结果）
（男性子代ipGTT测试结果）上图为女性子代的结果，下图为男性。不论男女，父母双方只要有一方以上高脂肪饮食，都会导致子代的高血糖表现，并且，在血糖方面，男性子代受父母饮食习惯的影响更加明显，见下图的差距，两小时后红线和紫线血糖恢复情况比上图更加不理想一些。同时，从上图中也能观察到，仅有父方高脂肪饮食，对子代高血糖的影响并不如双方高脂肪饮食和母方高脂肪饮食来得明显。并且，对女性子代来说，最让其血糖升高的情况是父母双方都是高脂肪饮食者。对男性子代来说，双方都是高脂肪饮食者和只有母方高脂肪饮食者，其血糖升高程度差距不大。那么，是不是说这些高脂肪饮食者的子代本身就胰岛素分泌较少？恰恰相反，下图是他们的胰岛素分泌情况——女性子代胰岛素分泌情况
男性子代胰岛素分泌情况不难看出，测得的血糖高的，反而胰岛素分泌得更多，女性红线（父母双方都是高脂肪饮食者）的胰岛素分泌量更是快速上升，远远甩开其它情况一大截，然而，血糖反而却最是降不下来。这只说明一个问题：这些高脂肪饮食者的后代的胰岛素抗性比正常饮食者的后代高得多。说白了，血糖本来就高了，还胰岛素耐受，自身胰岛素吭哧吭哧拼命分泌，分泌得比别人更多，还没有什么卵用。这样下去，不得内分泌疾病才怪。最可怕的是，这并不是由于这些子代自己不自制不健康饮食，而是遗传带来的。都说“坑爹”，这可是结结实实的“坑娃”，哪怕娃还没出生就换个子宫环境，生下来和父母彻底隔绝，好好健康生活，依然可能逃不掉被坑的命运。至于那些加上宫内环境影响、孕期体重影响、父母饮食习惯影响后的结果，更加惨不忍睹……怎么才能不让娃掉坑？有人可能会说，怎么判断我是不是高脂肪饮食，我觉得我可能没有高脂肪饮食啊。JAMA对此倒是给了一个指标，它认为，如果已经因为饮食生活习惯（其实就是避开其他疾病的影响）肥胖或者糖尿病了，那么，基本上就符合这个倒霉的表观遗传链的亲代要求了。需要注意的是，由于生活饮食方式造成糖尿病的患者，其表现上并不一定肥胖。如今中国肥胖人口数量达到全球第一，超重成年国民超过三分之一，糖尿病患者1.1亿，中国国家医疗财政支出和公共医疗系统简直被这些重量级问题压得死死的，在许多地方入不敷出、捉襟见肘。在目前还在探索遏制糖尿病和肥胖人口增加，妥善治疗已有患者的关口，国家促进生育的政策，二胎的开放，是不是也需要注意这样的遗传问题呢？这篇文章的研究者在结论部分也认为，这种遗传机制很可能就是最近这些年全世界肥胖和糖尿病大爆炸的根源。同时，他们认为，由于这次实验并没有接着观察第三代第四代的情况，现在还不能下定论，这种坏的生活习惯造成的遗传影响可以持续几代，但是从已有的其他研究结果来看，情况不容乐观。参考文献Nature Genetics48,497–499(2016)doi:10.1038/ng.3527JAMA.2016;315(17):1825.doi:10.1001Nature529,212–215(14 January 2016)doi:10.1038/nature16504/jama.2016.4948 
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